2007年7月26日 星期四

退化性關節炎用藥的新曙光 --- 能中止軟骨破壞的新藥

現有關節炎的用藥,雖能緩解疼痛、改善關節活動, 但無法 阻止關節破壞的進行;要治「好」退化性關節炎,在最近的將來看似還不可能。好的是這些年來,靠醫界契而不捨的努力,這個瓶頸的突破似乎已看到了曙光;目前已經有了一些新藥,實驗証明可以 減緩、中止 甚至逆轉 關解退化的進行,頗令人興奮!

這些新藥 包括:

1.抗生素

傳統上,抗生素是用來對抗細菌感染的。但現在知道有一些抗生素會降低關節內的炎性反應、阻斷某些會破壞關節軟骨的蛋白;幾年前,四環素裡的Doxycycline 就被發現會阻斷金屬蛋白脢(MMPs)對軟骨基質(Matrix)的破壞,臨床應用証明可減緩關節軟骨的破壞。目前還在作進一步的評估。


2.會干擾 炎性反應訊號 的藥物

雖然退化性關節炎,相較於類風濕性關節炎而言,並不全然是關節的發炎;但在組織學上還是可以看到 有退化性關節炎的關節,會有炎性細胞不斷滋生。研究顯示,關節一旦不當受壓 (廣義的受傷) 即會釋出多種 細胞激素(Cytokines);細胞激素是炎性蛋白,會傳送訊號,衍生一連串的炎性反應,破壞軟骨。干擾或阻斷Cytokines 的訊號傳送,可以減緩或中止軟骨的破壞。目前對此已研發的有:

a.阻斷IL-1接受体
這方面針對的主要是叫 Interleukin-1 (IL-1) 的Cytokine。事實上,目前已有醫師用 會阻斷IL-1的
接受体(receptor) 的Anakinra (Kineret) 來治療類風濕性關節炎 ( 類風濕性關節炎的關節內有大量
的IL-1、IL-6)。醫界正嘗試把Anakinra直接注入退化性關節炎的關節腔內,看看是不是也可以防止軟骨的
損壞。

b.自體血液製劑
在歐洲,有試著從自體血液淬取 能阻斷IL-1的接受体的製劑 (已上市的有Orthokine),直接注入關節。是
不是真能防止軟骨的損壞 還待觀察。

c.部分阻斷IL-1的藥
有一種正在試驗的新藥 – Diacerein – 只阻斷IL-1的某個部分。研究証明對退化性關節炎有止痛效果,
能不能防止軟骨的損壞 則還未明。

3.基因治療

基因治療的想法是 阻斷 或設法 更換 會破壞關節軟骨的基因,是一種基因工程。目前還在動物實驗階段。


這些新藥的研發,須要很長的時間;在証明有效之外,更須証明用在人的身上是安全的;真正應用在臨床 可能還須要一段時間。 但能突破瓶頸,開發出這樣的新藥、真正 中止關節軟骨的破壞,在退化性關節炎的治療而言,才是「治本」;雖還須假以時日,但總令人有所期待!

2007年7月12日 星期四

退化性關節炎的 生物標記 (Biological Marker)

退化性關節炎可以說是因為 進行性的軟骨損害 造成關節破壞 終導致關節機能障礙;這是關節退化一致性的病程。軟骨的損壞,不僅是 退化程度(第幾期)的指標,也是退化性關節炎 治療效果的追蹤、預後的評估,很重要的根據。

但長久以來 對軟骨損壞的評估 除了臨床症狀之外,依賴的只有靠 影像醫學所見, 或直接作關節鏡來證實。影像醫學裡,一般的X光 要1~3年才看得出退化程度的進行; 而關節鏡檢查 是侵入性的手術、 不是常規的、每個病人 都可以常常作的; MRI (核磁造影) 雖比X光靈敏,但費用高 也不是每家醫院都有。傳統的實驗室檢查 如: 血球沉降率(ESR)、CRP (C-反應蛋白)…..,雖能偵測身體的炎性反應 但並不專門針對關節退化……; 因此,如何能找到 方便、迅速、反映關節退化 又能量化的 生物標記 (Biological Marker),一直是醫界努力的目標。

由於退化性關節炎牽涉 關節軟骨、軟骨下硬骨 以及關節滑膜 的病變;邏輯上,從這些組織的分解物,如:一些分子結構、或代謝的衍生物, 像是 cytokines(細胞素), 蛋白分解脢、或是酵素抑制素 中,去尋找 是合理又省事的作法。(圖1)



果真在陸續將近10年的努力後,醫界成功的找到了多種 生物標記:從 骨頭的代謝物 (第一型膠原蛋白) 中 找出NTX-1,CTX-1月生 肽.(peptide); 從軟骨的代謝物 (第二型膠原蛋白) 中 找到了PIICP 及PIIANP 前 月生 肽(proeptide) 及CTX-II 尾 月生 肽 (telopeptide); 從 軟骨基質( 主成份是aggrecan) 的分解中,找出COMP蛋白 及MMPs( 金屬蛋白脢)、aggrecanases蛋白脢; 從 小便中分離出 關節滑膜的代謝物 glucosyl–galactosyl– pyridinoline (一種氨基酸)….等標記。這些標記,可以量化,也證實 會隨關節的病變而增減;適合作為關節退化的生物標記。

這之中,軟骨代謝物之 第二型膠原蛋白分解標記 CTX-II ( 即軟骨標記 ) 臨床上最具實用潛力。(圖2)



由於軟骨結構另含大量基質(Matrix), 學者認為 若能從軟骨基質aggrecan 的分解物中 再找出專屬的標記 ( 即基質標記), 配合CTX-II 的檢測, 則幾乎可以對關節的退化,作出 生物(biological) 觀點 的診斷。準此,嗣後 對 退化性關節炎的診斷、治療的評估、預後的判定, 將有可能 像 抽血驗糖尿病、抽血驗血脂肪、驗肝功能、驗腎功能、…..一樣的方便,甚至比影像檢查更快!

對這樣的發展,學界是充滿信心的努力著;做為一個臨床骨科醫師,則衷心的期待這一天能早日來臨。

2007年7月1日 星期日

骨科拓荒者系列(4) --- Mark B. Coventry , M.D. 獻身於骨科學發展的Coventry


出生中西部,卻引領骨科臻至先進。又使Mayo Clinic骨科部現代化.。
Mark B. Coventry , MD有兩項最為人所知的成就: 先於FDA批准、就第一個使用骨水泥在全人工髖關節置換術上;及開啟了近端脛骨切骨術的風行。

他也是:第一個使用可體松類固醇在骨科的治療、第一個以預防性抗凝血策略來對付肺栓塞、建立第一個全人工關節登記制、開創了全新的次專科專門制度。

William Coventry, 他的父親,是一個一般外科醫師。喜歡帶著年輕的Coventry 出診看病人;常告訴他的兒子,當醫師不是只治「病」,是要能治「人」。---- Conventry終生銘記著這個訓示。
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一個敏銳的智者

前Mayo Clinic骨科部主任Bernard F. Morrey, MD 說:”他長得很氣派,有如電影明星;又是一個敏銳聰明的人,大家都喜歡他。他長於創新、善於資料分析及決定流程;他客觀又很能解析問題。

Coventry直到退休前都還想對骨科有所貢獻。 Morrey回憶說:” 我在他退休前幾個月才進骨科部。 有一天,他對我說:「我們的作法要作一點小改變; 我在試用新的包布,嘗試新的 (開刀時病人) 舖單法。」。只是因為有人還是認為舊的方法好;只剩幾個月就要退休的他,就仍鍥而不捨、認真的想找出 (開THR) 最好的舖單法!


筆者與Prof. Miguel E.Cabanela 合影。


Mayo Medical School 教授, Miguel E.Cabanela, MD, 說: “ 他叫我 「Mike」”; 對我,他的形相就像是父親。” Cabanela 回憶他的恩師是一個講求效益的領導人、一個具現代文藝復興精神的人,卻以鐵拳掌管骨科部。 “ 他不僅對骨科有許多新點子;甚至對美食、美酒也頗有涉獵,他煮得一手好菜,甚至也在家裡後院自己種菜。”

Coventry 1913年出生在Duluth, Minn., 父親在當地開設Duluth Clinic. 他在當地上學,也接父、兄之踵進入University of Michigan。 在學校打曲棍球,還是個中高手; 1934取得學士,1937讀完醫學院。

在Ann Arbor的University Hospital of Michigan 當實習醫師時,一個住院醫師因病離職,他被叫去頂缺,管20床的骨科病人。這意外的境遇,讓他一頭栽進骨科。Internship完後,他先是進Mayo Clinic的一般外科, 第二年轉到骨科。 1942 年完成骨科住院醫師時, 就已經在JBJS發表3篇論文了;也開始了他一生250篇論文、31 章教科書章節、tapes、講評、編輯、….的生涯。

使用Cortisone

1942, 他初當Mayo骨科的主治醫師,卻因入伍美國海軍 後備軍醫團而中斷。 在Guadalcanal (南太平洋所羅門群島主島), New Guinea及Philippines服役;4年後,終於再回到Mayo 骨科。

1950年, 兩位Mayo Clinic的醫師 Philip S. Hench, MD, Edward C. Kendall, MD, 發表cortisone,得了諾貝爾獎。不久,Coventry 把hydrocortisone 打入一個急性肩峰下滑囊炎,神奇的治好病。Coventry回憶這事的經過說: “ 病人是急性鈣化性肌腱炎,痛得連嗎啡也無法控制。打過類固醇14個小時,他已經可以自由的活動肩關節了!”

對髖關節的興趣

1950年代初,法國的 Dr. Robert Judet到訪; 細述他作endoprostheses 的心得,激發了 Coventry對髖關節的興趣。沒多久,他就在Rochester State Hospital置入了第一個Judet endoprosthesis。

1955年,他當上Mayo Clinic骨科部主任。也同時當 Mayo Clinic Board of Governors 的董事及Mayo Graduate School 和Mayo Medical School教授。

Charnley 髖關節

Coventry有開刀的天份。 在聽過近端脛骨切骨術的討論會不久, Coventry 就在1960年開了第一例刀;而且使這種手術風行起來,並且冠上了他的名字。他並不因此自滿,為想改良切骨術及探討新的髖關節置換術,他到歐洲取經,見了Dr. John Charnley.

“ 在歐陸及英國,有幾種髖關節的置換法;Coventry 認為Charnley 的方法及理論基礎最對。” Morrey追述說。

Coventry 回到Rochester。在1969年3月、先於FDA的批准,他第一個在美國用methylmethacrylate (骨水泥) 作了全人工髖關節置換術。很快的,他作得跟英國的原發明者一樣的好。
Cabanela 說:“ 令人佩服的是他獨具慧眼,能在許多置換法中,挑出至今都還延用的(一種)。他去英國很多醫學中心,帶回來一個具未來範式的手術。”

Morrey 說: “ Coventry又建立了全人工關節的登記制度,記錄了病人的病歷號、臨床情形。這是第一次有人這樣作。今天,33年後,全人工關節登記已經是制定的detabase。” 這登記包含了75.000到80.000植入案例,還繼續增加,也記錄了為數可觀的同儕評論供長期追蹤。

德高望重

Edmund Y. S. Chao, PhD, (趙以甦博士),目前是Johns Hopkins University骨科教授。Chao在1971受聘於Coventry, 在Mayo的 biomechanics lab工作了21年。他推崇Coventry是一個有原則的教育家與醫師。 “ 他是我遇到最有操守的人,他友善但很堅定。 ”Chao說: “ 毫無疑問,他是我的偶像。我並不是骨科醫師,這更顯得他的不尋常;他教導我所有有關節重建的細節。 從那時起, 我一直視他為恩師與好友。”

Chao 說: Coventry 看出了關節置換的宏景。“ 他強調人工關節各組件置放位置的重要性,後來許多器械就是循他的idea而設計出來的。 ” 事實上,Coventry考量下肢軸線,為改善植入物的置放,他設計了一些髖、膝手術器械。 今天,應用電腦影像分析、引導機器手臂開刀的作法,本質上就是他點子的完美表現。”

Coventry 很重視mechanical analysis在關節置換切骨術前的術前評估。 Chao 表示:生物工程在醫療上有一席之地、關節置換手術成績會這麼好;都應規功於他。

抗凝血

1970年代,全人工髖關節置換術流行起來,但也發現有越來越多肺栓塞的併發症。Morrey 說:“ 那時,並不太知道是怎麼一回事。Coventry建議用低劑量的coumadin(抗凝血劑)預防;迄今,這仍是金字標竿;33年了,只有劑量稍作修正。”

Morrey 又提到: Coventry也對髖部異位性鈣化(heterotropic ossification)作出貢獻。“ 與Jennifer Jowsey合作,他用X-光照射控制了異位性鈣化。今天,只是劑量用小一點,用X-光照射,還是治療的首選。

Coventry 也同時是教育改革家。1960年代末,他的骨科就已經分次專科了,包含那時大家都還不十分熟悉的小兒骨科及手外科。 Morrey 把這個與1910年時,Mayo兄弟將骨科從一般外科分出來的事相比,認為一樣的具有創意與洞察力。

誠實、騎士風範

與Coventry 同是Hip Society 的創始理事長 Cabanela 說:Coventry是一個很照顧人的長者。 “ 大家會喜歡在他身邊做事,是因為他實在很會作人,” 他說,他記得Coventry 做部主任的時候,常會在Christmas時開party。他會向部裡面80幾個部屬和他們的家屬打招呼,而且還叫得出大家的名字!

Chao 說,他以Coventry的學術風範,尤其是他的誠實,作楷模。Coventry說:“ 你必須確定你的學生可以從你學到東西,但並不是樣樣都要照你的方式。他們必須要發現自己。因此,你教的時候,必須老實的告訴大家,不好的地方在哪裡。”

Coventry 曾當American Orthopaedic Association(美國骨科學會)、Clinical Orthopaedic Society、The Hip Society (髖關節醫學會)、the Orthopaedic Research and Education Foundation 的理事長。 他也做了12年Yearbook of Orthopedics 的編輯,以及JBJS, Journal of Arthroplasty.的主編。他死於1994年,在Mayo退休後10年。

“我想,今天很少有人像他這樣;” Chao說 ; “ 我們都太目標導向,也沒有真正以 正直、慈善以及人文關懷來看待醫學,手術,及照顧病人。”


*譯自 「Pioneer in Orthopedics
--- The people who shaped the specialty ---
Orthopedics Today January 2003